鸟面综合症(Treacher-Collins综合征)又称颌面骨发育不全及耳聋综合征。是由于胚胎7～8周以前第一、二腮弓发育异常所致畸形。为常染色体显性遗传，呈不同程度的外显。近60％的病例可由新突变的基因所引起，故而临床上可呈散发状。 特殊面貌表现为下颌骨发育不良，耳廓处仅用一肉赘，上眼睑下垂，不能支持眼睛。呈鸟脸，小眼、钩鼻。是由于第一鳃弓发育缺陷导致颧骨和下颌骨发育不全、眼裂倾斜、下眼睑缺损和耳机性为主要特征的综合症。

   Treacher Collins综合征（Treacher Collins Syndrome，TCS），又称为Franceschetti综合征、Franceschetti-Zwahlen- Klein综合征，下颌面骨发育不全症等。其病理基础为颅面部复合裂隙畸形，其特点为颅面骨发育不全（特别是颧骨、下颌骨），双眼外眦下移、巨口、面部瘘管、外耳畸形等，形成特征性的鱼面样面容。在新生儿中发生率约为1/50 000[1]，呈常染色体显性遗传，遗传基因具有变化不同的外显率和表达率。  

   1846年，Thomson[2]首先报道了本病。1889年，Berry[3]曾经报道两例（母女）典型的眼睑畸形，并提到遗传因素在本病中的作用。1900年，Treacher Collins [4]首先描述了本综合征最主要的特点：颧骨和下眼睑的缺损。1949年，Franceschetti、Zwahlen 和Klein[5]详细描述了整个综合征的全部特征，并于 1944～1949年收集了较多病历，提出本病为一独立的畸形，并定名为下颌面骨发育不全(Mandibulofacial Dysostosis，MFD)。本文拟对其诊断与治疗综述如下。

Treacher Collins综合征是由比较广泛的面部畸形，包括颅及听觉器官的骨发育不全所形成的。40％的Treacher Collins综合征患者有家族史，而60％的患者表现为新生突变。对于病因的探讨有很多不同理论。  

   Mckenzie和Graig[6]认为TCS的病因可能是支配第一鳃弓的镫骨动脉发育不正常或供血不足，一般发生在胚胎初期2个月内，他们通过解剖发现镫动脉在第一动脉弓消失之后，颈外动脉尚未完全形成之前，担负着第一鳃弓区的血液供应，若镫动脉缺如，必将影响自第一鳃弓衍生出来的诸器官的正常发育。另外母体早孕时受放射线照射、羊水压力过大、胎位异常、维生素缺乏、代谢紊乱、口服化学药品等都可能是影响胎儿正常发育的因素。Gorlin等[7]则认为本病病因复杂，其复杂症状可发生于各不相同的几种机能失调，包括外环境因素干扰。Sulik[8]通过动物实验指出维生素Ａ酸可导致Treacher Collins 综合征，并认为TCS的发病机理与外胚层基板的第一、二鳃弓细胞过早和(或)过量死亡直接相关，畸形的发生可直接由局部组织损害引起，也可继发于这些组织过度生长和细胞过度分化。王家锦[9]等1994年通过调查湖南土家族一四代15人发病的Treacher Collins综合征大家系指出：该家系外周血染色体核型正常，无染色体畸变，而且致病基因不影响寿命。1983年，Balestrazzi[10]发现1名女性患者存在t(5；13)(qll；pll)的平衡易位，并将本病基因定位在5号染色体上。Dixon[11]在1991年提出TCS的基因位点与6ｐ21.31/16ｐ13.11易位相关，并将TCS基因定位在染色体5q31-34的区间内；1991年Jabs[12]等应用遗传放射杂交技术，将基因定位在5q31.3-32的一个狭窄区域内；1993年，Dixon[13]使用遗传连锁分析和荧光原位杂交技术相结合的方法，将其基因定位于5q 32-33.1区段的一个小间隔区内。Loftus[14]等在1996年用完整的酵母人工染色体和此区域的部分连续克隆体作为标记物，创立了此区域的转录图，并结合cDNA克隆化和cDNA末端快速扩增技术，得到了完整Treacher-Collins-Franceschetti综合征1（TCOF1）基因的编码序列。Edwards[15]和Dixon在1997年指出：TCOF1基因由26个外显子编码，大小在49～561bp之间。TCOF1基因编码的蛋白质产物是一个低复杂性的由1411个氨基酸组成的蛋白质，名为“treacle”。Marszalek[16]等认为Treacher Collins综合征可能是由于功能不全的treacle所导致，但其发病机理还有待于进一步探讨。

   自1900年Treacher Collins报告TCS以来，国内外论著大多将其归为常染色体显性遗传，但也有文章报道为常染色体隐性遗传，现有报道认为该病为单基因遗传病。有些学者通过家族史的调查，发现许多患者有遗传史，但确切的遗传方式不明，一般认为本病为常染色体显性遗传，外显不全，表现度变异大，由于修饰基因或某种环境因子作用，该基因未能表达而成钝错型，因而出现了隔代传递，致病基因的外显率有时高达80%～90%，而低者仅为10%～20%，所以在不完全外显率存在的情况下就会看到不规则显性遗传，有学者认为本病的遗传方式应属常染色体显性遗传中的一个亚型，即“常染色体不规则显性遗传”。

临床表现

   Treacher Collins综合征主要是颧骨骨结构的发育异常，累及颞骨、上颌骨及下颌骨，为双侧性，单侧的TCS是不存在的。其临床表现根据Tessier颅面裂的分类，完全型的TCS属于6、7、8号面裂。Treacher Collins综合征颧骨发育不全，严重者甚至缺失，颧弓可以完全缺失或仅有颞骨颧突残存的骨突起，眶下神经孔外侧的上颌骨颧突亦发育不全，眶外下缘和外侧壁发育不全或缺失，整个眼眶骨架为向外下倾斜的卵圆形。上颌骨狭长前突，腭弓高耸，或伴有腭裂，下颌骨发育不良，升支短小、颏后缩畸形，前牙开牙合畸形。软组织的畸形包括：外眦角下移呈反蒙古眼畸形，中外1/3的下睑缺损及内侧2/3下睑缘睫毛缺失。外耳畸形、外耳道闭锁、中耳发育不良、传导性听力障碍、耳前窦道、耳前发际向颊部舌状延伸，鼻畸形及唇裂畸形等。部分病例报道有智力发育迟缓。完全型的TCS呈现特征性的鱼面样面容。

   颧眶骨发育不全目前尚无精确的量化分类标准，临床根据三维CT及外形观察，颧眶骨在正常2/3以上者为轻度发育不良，1/3～2/3者为中度，不足正常1/3或缺失者为重度

诊断与鉴别诊断

   临床表现和X线片检查对于Treacher Collins 综合征具有较好的诊断价值。可取头颅正侧位、投影测量片、Water's位、下颌骨全景片检查，X线片可显示以下特点：密度增高而小的乳突；鼻骨前突而且宽阔，额鼻角平坦；颧骨颧弓发育不良或缺损；上颌骨狭小前突，上颌窦小；下颌骨发育不全，体部及升支短小，角前切迹加深。CT和三维重建可以更加逼真地显示TCS的颅面骨组织的解剖学改变，更有利于诊断。超声检查则有助于胎儿的宫内诊断，TCS胎儿表现为羊水过多，无胎儿的吞咽活动，双侧颅顶径和头围的发育较差。在有TCS的家族中，可以用胎儿镜进行产前宫内诊断。Treacher Collins 综合征主要与下列几种颅面畸形综合征相鉴别。

3.1 Nager综合征：即轴前面骨发育不全综合征，其面部特征与Treacher Collins 综合征的面部特征十分相似，同样有颧骨发育不良，睑裂向外下方倾斜，小颌，外耳异常以及腭裂，但患者同时伴有肢体畸形，此肢体畸形为轴前的而且通常为非对称性的，包括拇指发育不良或缺失、桡骨发育不全、桡尺骨骨性结合[1]。

3.2 Miller综合征[18]：即轴后面骨发育不全综合征，与Nager综合征相同，其面部特征与Treacher Collins 综合征的面部特征十分相似，但Miller 综合征的肢体畸形通常是轴后的，通常伴有全部四肢的第五指(趾)线发育不良。虽然大多数Nager综合征和Miller 综合征是散发的，但常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传都曾经有过报道。

3.3 Goldenhar[19]综合征：也称为眼耳脊椎发育不良综合征，通常表现为半侧颜面萎缩，耳、口、下颌骨发育障碍，其轻重程度不同，双侧受累偶有报道，但常一侧症状更严重，除面部畸形外还表现为脊椎畸形和眼球外层皮样囊肿，多数情况下，Goldenhar综合征为散发的，尽管有1％～2％的患者有明确的家族史，但总的来说，此病的再显危险率是很低的。

检测案例

(A–J) ALL mutations of TCOF1 gene in the two TCS cases. (A) Sequence of the propositus of family TCS 01 showing a reported mutation c.4366_4370del GAAAA. (B)

Sequence of the propositus of family TCS02 showing a reported mutation in the intron 19 c.3197 + 66 C > T. (C) Sequence in a normal control for the wild type allele (c.4169C).

(D) Sequence in the propositus of family TCS 02 showing a SNP c. 4169C > T. (E) Sequence in a normal control for the wild type allele (c.4420C). (F) Sequence of the propositus

of family TCS02 showing a novel mutation c.4420 C > T. (G) Sequence of the II:1 of family TCS 01 showing a reported mutation c.4366_4370del GAAAA. (H) Sequence of the

II:3 of family TCS 01 showing a reported mutation c.4366_4370del GAAAA. (I) Sequence of the III:1 of family TCS 01 showing a reported mutation c.4366_4370del GAAAA. (J)

Sequence of the II:5 of family TCS 01 showing a reported mutation c.4366_4370del GAAAA. (K) TCOF1 mutations in two families with Treacher Collins syndrome

(TCS).Schematic representation of the TCOF1 gene. Boxes represent exons 1–26 with the untranslated regions (UTRs). The four main functional domains LisH motif, nuclear

export signal, CKII phosphorylation site and nuclear import signal are indicated.

The functional impact of c.4420 C > T mutants on TCOF1 predicted by

molecular modeling (Q13482.2). (A) Structure analysis of the wild-type TCOF1 (PDB

ID:1jeqA) using PyMol program. (B) Stucture of the mutantion c.4420 C > T.

治疗方法

   Treacher Collins综合征的治疗包括骨骼支架重建与软组织修复的综合性治疗。

4.1手术原则与时机：治疗原则是先进行骨骼支架重建，再进行软组织的修复。Treacher Collins综合征严重畸形的病例，在新生儿期就可因下颌骨的发育不良、小下颌畸形导致患儿固有口咽腔体积缩小、舌后坠，从而引起阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)，为挽救生命应早期行气管切开或放置鼻咽导气管，在充分准备的条件下，1岁以内就可以开始治疗，近年来由于骨延长技术的发展，可在婴儿期行下颌骨延长，矫正口咽腔气道狭窄，改善呼吸[20]。对于听力减低的患儿，应进行语言训练，配戴助听器也是治疗的手段之一。Waitzman[21]认为，颅眶颧骨在5～7岁就已经发育完成了，但是骨重建最好在10岁以后进行,10岁左右可进行耳再造术。颧骨、颧弓及眶骨的再造手术最好在颌骨发育完成后进行，也有作者在10岁时手术，但最好应用自体骨进行再造，如果至青春期后颧骨发育仍嫌不足，可以再次手术。目前比较一致的观点是外耳成形手术在6岁以后进行，颌骨手术可在6～10岁进行，也可以在颌骨发育完成后进行，一般最终的整形手术在16～18岁完成。

4.2手术方法：虽然Treacher Collins综合征骨发育不全涉及范围较广，有时波及颅底，但颧骨缺失或发育不全是本病的重点，导致一系列畸形，颧骨的重建是本病治疗的中心。下颌骨的整复，耳廓再造等均是本病的治疗内容。Tessier[22]在1986年指出“全程序列”治疗可应用于畸形严重的患者。

4.2.1骨组织重建：颧眶部再造是Treacher Collins综合征治疗的基础和最重要部分。颧眶部的整复首先是颧眶骨的充填，增加足够的体积，使颧骨体、颧弓、眶下缘、眶外壁丰满隆起，具有正常的弧度和外形。正常的眼眶近似方形，横轴在水平线上，而Treacher Collins综合征眼眶骨架为向外下倾斜的卵圆形，眶下、外、上壁均需整复，即垫高眶下缘外侧1/2、眶上缘外侧1/2适当磨除、眶外壁充填内移，使眶口呈正方形态。

   增加颧骨体积：可采用充填法和牵引成骨法两种方法。根据充填材料的不同分为自体组织充填和异体材料充填。韦敏[17]等报道了55例Treacher Collins综合征的治疗，认为颧眶部再造是Treacher Collins综合征治疗的基础和最重要部分，自体骨是最常用的修复材料，可采用肋骨、髂骨、颅骨等，一旦成活终身稳定，但是植入骨量较多时有一定量的吸收，由于需骨量多，供骨处损伤较大；Medpor是理想的人工材料，组织相容性好，可以避免采骨供区损伤；骨水泥形状不易控制且不规则，日久容易穿破皮肤外露。牵引成骨技术于1992年由McCarthy[23]等率先应用于下颌骨牵引，目前此技术已经广泛应用于颅面骨骼的牵引，从而为复杂的颌面骨畸形的矫治提供了一种新的治疗方法。近年有学者用牵引成骨技术增加颧骨体积，但骨体积增加有限，在轻中度畸形患者尤其是儿童期治疗较为适合，治疗后如骨体积量不足，青春期后还可用其他方法再次手术治疗补充。

   下颌骨短缩畸形的修复：对于轻度畸形的患者，治疗的目的主要是改善外貌，可以选用隆颏术、颏部植骨术或颏部水平截骨前移术来矫正；对严重畸形的患者，除考虑外形的修复还要同时进行生理功能的重建，主要目的是改善咬牙合关系、扩大咽腔减少呼吸道的阻塞，改善面下部外形轮廓。目前手术方法包括下颌矢状劈开截骨术和牵引成骨术延长下颌骨。1994年，Moore[24]等应用牵引成骨技术牵引延长下颌骨，治疗长期带气管套管的Treacher Collins综合征，解除上呼吸道梗阻，从而成功拔除气管套管。此后，下颌骨牵引成骨技术在儿童小下颌畸形伴阻塞性睡眠呼吸暂停综合征中的应用日渐增多。

4.2.2软组织重建：下眼睑缺损的重建目的是修复眼睑缺损，同时将外眦角上移。Tessier 1976年指出下睑缺损可以应用带蒂的上睑眼轮匝肌瓣转移修复下睑缺损区域，同时进行外眦成形术，使外眦恢复到眼眶的正常位置，纠正Treacher Collins综合征反蒙古眼畸形。此外，还应针对不同患者的外耳畸形及鼻畸形作相应的整复治疗。

小结

   Treacher Collins综合征是一种复杂的先天性颅面畸形，属常染色体显性遗传，其核心是颧骨发育不良，累及颞骨、上颌骨及下颌骨，对于典型病例，其特征性的面容使我们的诊断并不困难。目前TCS相关畸形的修复应当与颜面的生长模式、生理功能以及社会心理需求相适应。随着分子遗传学的发展，对于TCS的基因突变有了越来越深入的认识，也为诊断和治疗提供了新的方法。TCS未来的治疗，应该引入分子遗传学，将遗传学检查应用于高危人群的产前检查，并在妊娠的前三个月监测胎儿的生长发育情况。在高危的家庭里，选择未受影响的遗传物质可能是解决所有问题的最好方法。由于Treacher collins综合征病变涉及软、硬组织的缺损，修复与重建复杂，仍有许多困难，组织工程学与材料科学的发展将可能为这一畸形的整复提供一种新的途径。

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