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【述评】位点保存技术的现状与未来

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人气：-发表时间：2016-08-03 17:05【大中小】

【述评】位点保存技术的现状与未来

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专家简介

刘怡，女，教授，主任医师,硕士生导师，首都医科大学附属北京口腔医院牙周科主任，为中华口腔医学会牙周病学专业委员会常务委员，中华口腔医学会口腔生物医学专业委员会委员，北京口腔医学会牙周病学专业委员会副主任委员。擅长牙周疑难病诊治，对于牙周组织修复重建具有丰富临床经验。主要研究领域为口腔颌面部组织再生及转化医学。参与的研究获国家科技进步二等奖，北京市科技进步一等奖，北京医学科技奖二等奖。获多项国家级及省部及基金资助。在Nature Medicine，Cell Stem Cell，Cell Researches, Stem Cell等期刊发表SCI论文33篇。

［摘要］牙槽骨吸收是拔牙后的常见结果，常造成后期种植植入时骨量不足，损害修复后的美学效果。牙周位点保存技术就是在拔牙即刻或者拔牙后所采取的减少牙槽嵴及软组织吸收或增加拔牙窝骨形成的干预措施。应用骨或骨替代材料填充拔牙窝来减少牙槽骨吸收是牙周位点保存技术的最常用方法。该文对位点保存技术的现状、不同骨填充材料的性能进行综述。

［关键词］拔牙愈合；位点保存；骨替代材料

牙齿拔除后拔牙窝内、外部都会发生形态变化，内部表现为拔牙窝深度变化，外部表现为骨吸收高度降低、宽度变窄，这种牙槽骨吸收是缓慢的、持续的、不可逆的。牙槽骨吸收及乳头退缩是拔牙后的常见结果，常造成后期种植植入时骨量不足，损害修复后的美学效果。如果能维持原有的牙槽突高度、宽度和软组织的丰满度，就可以得到较为满意的修复效果，同时还可以避免组织增量处理。

牙周位点保存技术就是在拔牙即刻或者拔牙后所采取的减少牙槽嵴及软组织吸收或增加拔牙窝骨形成的干预措施，因此，凡是能够达到阻断和减轻牙槽嵴吸收以及牙龈乳头退缩的方法都可以视为牙周位点保存技术，如拔牙窝内生物材料移植、拔牙同期植入种植体、过渡义齿提供对牙龈乳头的机械支持。应用骨或骨替代材料填充拔牙窝来减少牙槽骨吸收是牙周位点保存技术的最常用方法。理想的位点保存骨替代材料应该具有：良好的生物相容性、骨引导及骨诱导性；植骨材料的吸收速率与新生骨的成骨速率相协调以减少剩余牙槽嵴吸收；不影响新生骨组织与种植体之间的骨结合，这样可以形成良好的骨结合。在临床使用中，是否需要做拔牙后的位点保存及如何选择适合的填充材料是大家关注的问题。本文对相关问题进行讨论。

1 拔牙位点保存的原因

目前公认的牙拔除后的拔牙窝变化过程为牙拔除后，血液和少量唾液混合物充满拔牙创，半小时内形成血凝块随后机化。血块内含有纤维蛋白网，牙龈组织失去牙的支持后向内塌陷与血块接触而保护了血块。拔牙后24 h血块开始机化，成纤维细胞向血块内增生，2 d以后，血凝块被含有丰富血管和胶原纤维的肉芽组织包埋。4 d以后，在逐渐溶解的血凝块中出现纤维蛋白网状结构，新的血管网也开始出现。血凝块中心开始溶血，周围纤维组织生长活跃并开始机化。在此期间破骨细胞吸收活跃，拔牙窝牙槽嵴出现吸收，尤其在微小骨折存在时，此现象更为明显。1周以后，拔牙窝内充满成纤维细胞、新生的胶原纤维和血管，硬骨板开始吸收和改建，创口表面的上皮细胞开始增生爬入，7～8 d后完全被上皮组织覆盖。在拔牙创的根尖部位开始形成类骨质。2周后牙槽壁骨小梁增生，进入机化的血块内。3周后，出现较致密的胶原纤维，从拔牙创根尖部开始出现编织骨，创口表面被覆新生的上皮组织并开始角化。约6周新骨充满拔牙创。2个月后新骨形成，骨小梁继续改建，上皮角化已完成。拔牙创表面的牙龈形态和上皮结构与正常附着龈相似。拔牙后3个月，牙槽嵴顶骨质吸收约1/3，新生骨达到了吸收的牙槽嵴顶水平，窝内充满新生的骨小梁。

拔牙后牙槽嵴生理性吸收拔牙窝在生理性愈合过程中必然发生形态变化。有报道表明：拔牙后初始2年内牙槽骨吸收总量的70％～80％是在拔牙后3 个月内发生的［1-2］。Lekovic等发现拔牙术后6个月，平均水平向骨吸收4.4 mm，垂直向骨吸收1.2 mm。上颌前牙区在牙缺失前6个月内牙槽嵴减少23%，而随后5年持续丧失11%。剩余牙槽骨不足会严重影响后期种植、修复的效果［3］。拔牙窝内、外部都会发生形态变化，内部表现为拔牙窝深度变化，外部表现为骨吸收高度降低、宽度变窄。高度和宽度变化与拔牙时间的关系，体现了骨吸收的速度。Araújo等［4］研究认为显著的牙槽嵴变化发生在早期（前8周），此时破骨细胞活性增高，导致颊舌侧骨壁嵴顶处的吸收。此外拔牙窝唇颊侧骨壁的垂直骨丧失比舌侧更为明显，且认为在研究截止的8周时吸收仍未停止。作者认为翻开黏骨膜并拔牙后切断了骨壁的血管供应，导致成骨细胞死亡和周围骨坏死，然后由牙周膜内的破骨细胞将坏死骨吸收。而因为颊侧骨壁薄, 所以水平吸收导致了垂直高度降低。

2 位点保存材料

2.1 理想位点保存材料的特点

在出现骨吸收前即拔牙同期采用拔牙窝保存技术是比较理想的阻断和减少骨吸收的方法。拔牙位点保存技术包括拔牙窝内植入的骨代用材料和将拔牙窝与口腔外环境隔绝的封闭材料。将拔牙后的生理过程从破骨细胞导致的吸收占优势转变为成骨细胞导致的骨生成为主,就可以得到相对良好的骨质量。因而位点保存不仅需要外形的维持，还需要考虑植入材料对骨生成的影响。在牙槽窝内植入生物材料，或在牙槽窝骨壁和即刻植入的种植体之间的空隙内，维持一个稳定的骨引导环境和创造引导新骨形成的支架，并且在愈合期将拔牙窝骨形成的内环境与含有对骨形成不利因素的口腔外环境隔离。因此，理想的骨填充材料除具有支架功能及与骨生成匹配的降解功能外，还需要较好的生物相容性、促进成骨细胞迁徙和生长的能力。

同时，为避免破坏局部组织的血供，特别是在美学区，应避免分离大的黏骨膜瓣，以保护该位点的血液循环和天然软组织的解剖学形态和结构，避免位点拔牙后的骨吸收和软组织退缩。

2.2 位点保存材料的分类

位点保存材料种类较多，根据来源包括自体骨、同种异体骨、异种骨和人工合成的骨代用材料等。根据吸收速率可分为短期、过渡期及长期骨替代材料。

2.2.1 短期骨替代材料短期骨替代材料指的是在位点保存后3~6个月完成骨改建及骨替代材料的吸收，代表材料有自体骨、同种异体骨及磷酸钙类生物材料。

(1)自体骨：自体骨一直被认为是最理想的填充物，因其无抗原性，无免疫排斥反应，而且目前仅有自体骨充填材料可同时具有骨生成、骨诱导、骨传导的能力。研究显示，植入自体骨12周后植骨区有超过47%的新骨形成［5］；以自体髂骨作为上颌窦提升材料的病例中［6-7］，在种植体植入26周之后，种植体表面骨结合率为30%~36%，这种成骨性能是任何其他材料无法达到的。然而自体骨移植后吸收率较高，难以维持植骨区的原始高度和宽度［8-9］。而且取自体骨常需要开辟第二术区，增加感染风险［9-11］，当需要的骨量较大时，自体骨量常不能满足骨量要求。

自体骨最大的缺陷是吸收率较高。1985年，Brenemark等［12］最早报道了应用自体髂骨作为供骨区，对需植骨的位点行单纯植骨后，发现有近60%的骨吸收。陈钢等［13］在下颌颏部取自体骨块，通过植骨并上覆胶原膜来改善种植前重度萎缩的下颌后牙区牙槽嵴。植骨后6个月，测得自体骨块总体吸收率达20%。Bell等［14］报道自体髂骨移植术后4~6个月，可出现高达30%的骨量吸收。在上颌窦提升过程中以自体髂骨作为植入材料，有超过40%左右的植入物被吸收［14］。这些研究都表明自体骨的吸收速率过快，而这种较快的降解不利于植骨区三维空间的稳定，不能为骨组织的长入提供足够长时间的支架作用。

所以虽然自体骨是最理想的填充材料，然而因其吸收速率快使单纯的自体骨移植并不能达到良好的位点保存效果。

（2）脱钙冻干骨同种异体移植物：脱钙冻干骨同种异体移植物是将新制成的深冻骨放入干燥机内，使骨组织内剩余水分降低到5% 以下，然后进行无菌包装，置于无菌真空容器中常温保存。低温冷冻处理可以导致细胞冻伤，降低免疫原性，而细胞内冰的形成及冰融过程中渗透压变化对细胞的影响是已知影响因素，进一步通过真空干燥使支架中的细胞数量减少，细胞膜发生改变，造成抗原表达有所改变，减少对免疫系统的刺激，最后经过60Co照射后进一步降低了免疫原性，但保留了具有骨诱导作用的骨形成蛋白，对骨组织有较好的骨诱导能力［15-16］。 Malinin 等［17］研究表明脱钙冻干骨具有一定的骨诱导能力，形成的新骨种植体界面稳定。方伟等［18］对脱钙冻干骨移植术区进行电镜扫描，结果显示4周时胶原纤维组织充斥移植物间隙，部分钙化结晶散布其间。术后8周胶原纤维增粗, 新生骨小梁增多, 钙化结晶沉积增加。术后12周新生骨小梁呈编织状，钙化程度较高。

（3）β-磷酸三钙：β-磷酸三钙（β-tricalcium phosphate, β-TCP）是一种新型降解型生物陶瓷材料。植入机体后，通过体液溶解和细胞吞噬消化降解后释放的钙和磷，能顺利进入人体循环系统参与新骨形成及矿化。Metsger等［19］研究发现，用5Ca合成的β-TCP植入鸡尺骨中，2个月后发现5Ca出现在β-TCP周围的新骨中，提示Ca+ 从β-TCP转移到新生骨中，表明TCP确实促进形成新骨。目前研究认为TCP是可以在体内被完全吸收的。Frankenburg等［20］发现：β-TCP在犬的干骺端缺损修复中，第6、12、52周时的吸收率分别为76%、86%和98%，基本完全吸收。

2.2.2 过渡期骨替代材料过渡期骨替代材料的吸收速率介于短期与长期之间，典型代表是Bio-oss骨粉。Bio-oss骨粉是将牛骨进行化学处理，将原有的有机成分从牛的松质骨中彻底清除并形成支架，在结构上为多孔隙材料，孔隙率在60%左右。因其只剩无机物故其生物相容性良好，很少出现免疫源反应与交叉感染。然而异种骨免疫原性和诱导活性具有共同的物质基础，在消除抗原性的同时也破坏了成骨诱导活性。

虽然Bio-oss骨粉没有骨诱导性，但是它有着与人体骨组织非常类似的空间结构和生物相容性，有利于成骨细胞附着成骨并激活成骨反应，有助于新骨的长入，所以Bio-oss骨粉具有良好的骨引导性和成骨功能，置于膜下，对维持间隙也起重要作用［21］。

Bio-oss骨粉具有良好的生物相容性，在Bio-oss骨粉材料周围能形成大量新骨，新骨与材料之间，以及新骨与自体骨能较好地融合在一起，不影响种植体骨结合界面的稳定性。杨立明等［22］种植体植入的同期应用Bio-oss骨粉行引导骨组织再生技术，术后6、12、24个月行CBCT检查，结果表明术后6个月时Bio-oss骨颗粒存在，呈高密度影像，与自体骨组织界限清晰；12个月时，人工骨颗粒与周边自体骨组织无明显分界，整体呈高密度影像，无明显骨密质-骨松质界限，24个月时，人工骨与自体骨分界不清，形成清晰的骨密质-骨松质界限，表明Bio-oss骨粉具有良好的骨引导和成骨功能。随着时间的推移，骨粉可以与自体骨较好地融合在一起，没有明显的分界。另有实验证明Bio-oss 颗粒不与种植体表面直接接触,它们间有约0.5 mm 宽的正常矿化骨,组织学定量及定性观察限时在Bio-oss 植骨区植入的种植体与对照正常骨区植入的种植体, 其两者的骨结合完全一样［23］。邱泽文等［24］对于种植体植入后3个月组织学检测显示：种植体周围有大量新生骨包绕着，种植体表面与新生骨组织之间有较大的间隙，可见边缘呈锯齿状的Bio-oss颗粒；6个月后矿化骨区域变多，种植体与新生骨组织之间结合较植入3个月时紧密，与之前的研究得出了相同的结论。

Bio-oss骨粉被认为是一种半永久填充材料，因其植入较长时间才开始吸收，且吸收速率较慢，改建时间很长。在邱泽文等［24］的实验结果中还显示在种植体植入3个月后组织学检测可见Bio-oss颗粒，呈锯齿样，为典型的“蚕食现象”，6个月后也有同样的现象，只是较之3个月前有所减少，这表明Bio-oss骨粉是有吸收的。王宏青等［25］的研究呈现类似的结果。但是与自体骨相比，Bio-oss骨粉吸收的速度是非常缓慢的。Berglundh等［23］在犬类模型上用Bio-oss人工骨修复缺损,植入7个月后发现Bio-oss颗粒百分比仅下降6%，Skoglund等［26］动物实验观察44个月及Piattelli等观察组织学切片4年Bio-oss骨颗粒仍然存在于植骨中。Traini等［27］报道无机牛骨在植入机体9年后，仍有（16.0±5.89）%骨粉颗粒存在于机体之中。Mordenfeld等的实验证实Bio-oss植入上颌窦11年后其形态与植入6个月时并未发生明显改变，在植入11年后仍有（17.3±13.2）%无机牛骨骨粉颗粒留存在机体之中。另有报道Bio-oss骨粉在植入机体10年后仍有新生骨的形成，这也证实了其吸收改建过程比较漫长。

Bio-oss长时间存留于组织中，有利于发挥支架的作用，减缓人体对新生骨的吸收。所以在维持植骨区原始高度和宽度的效果上Bio-oss骨粉要明显优于自体骨。而且从获得材料的便捷与数量上来说，Bio-oss骨粉也明显优于自体骨，但是因为Bio-oss骨粉为颗粒状塑形能力较差。新型移植材料胶原骨块是由90%脱蛋白的牛骨颗粒和10%猪的Ⅰ型胶原纤维的混合而成，其吸收缓慢，比起传统的Bio-oss骨粉更易于塑性。

2.2.3 长期骨替代材料长期骨替代材料是指半衰期长，吸收缓慢或不可吸收的材料，代表材料为人工合成羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）。

人工合成的HA是一种生物活性材料，通常具有良好的生物学相容和诱导作用，可以为正常骨沉积和维持提供支架。它与人体骨的成分非常相似，与自体骨的成骨效果相当，但是HA在体内吸收和降解的速率非常缓慢，Kokoska等［28］通过动物实验植入动物颌面部骨缺损12个月后，发现仅有35%发生了吸收和降解。Haas等［29］也得出了类似的结论。陈卓凡等［30］通过固体滴定法也证实37 ℃下合成HA，HA在pH为4～5的KCl溶液中的溶解度只有无机牛骨的5%～20%。除了降解速度缓慢人工合成的HA还存在力学性能差,脆性大, 抗压、抗折强度低等缺点。

随着纳米技术的发展出现了性能更好的纳米HA（n-HA）。新型纳米HA是可以被吸收的，不同孔径的纳米HA材料的降解性能、速度不同，促进骨细胞沉积、粘附的能力不同。王大平等［31］的研究表明孔径在100～250 μm的纳米HA成骨能力较好，在植入100～250 μm孔径的n-HA后电镜下扫描显示：术后4周, 材料部分降解,与骨质间出现间隙, 材料和骨质间有接触性结合;术后8 周,骨质与材料间隙趋于模糊,新生骨质从各方向长入材料,形成各个方向的“融合”；植入12周后,材料降解,骨缺损部位被新生骨质充填。

除了纳米HA以外，可降解珊瑚羟基磷灰石（CHA）是羟基磷灰石家族中的一员，它是一种磷酸盐化合物，珊瑚羟基磷灰石是近年较常用的一种多孔径羟基磷灰石，其作为一种新型骨替代材料，具有良好的生物相容性、骨传导性、无免疫原性等独特的优势。制备珊瑚羟基磷灰石的天然材料主要来自石珊瑚中的滨珊瑚和角孔珊瑚，滨珊瑚平均孔径为200 μm，角孔珊瑚为500 μm。前者类似人类皮质骨，后者与松质骨孔径接近，是理想的骨移植物替代材料。通过热液交换反应［32］，在维持天然珊瑚三维孔隙结构不变的情况下，将海珊糊中的碳酸钙转换成可吸收的珊瑚羟基磷灰石，调整水热交换反应的条件可以改变最终产物的碳酸钙与羟基磷灰石的组成比例，继而影响CHA的降解率，但是不会影响CHA最终被完全吸收。有实验证明4个月后，块状珊糊羟基磷灰石有5%骨长入［33］；19个月后，长入骨组织达到块状CHA体积的18%，植入48个月，骨组织几乎贯通整块CHA。Luo等［34］证实3个月时才开始出现少量的吸收，预估需要5年才能达到完全吸收。这两个实验降解速率不同很可能是由于碳酸钙与羟基磷灰石的比例不同，也可能是物理因素、化学因素以及生物因素等多种因素的影响［32］，但是都得到了CHA可以被完全吸收的结论。

珊瑚羟基磷灰石具有成骨性能，它是以骨传导的方式进行的，并不具有骨诱导的能力。Ning等［35］将CHA植入兔子胫骨极限缺损中，在3个月、半年时进行影像学检查，珊瑚羟基磷灰石部分吸收且被健康的新生骨所替代，说明CHA具有成骨能力，Koeter等［36］将CHA做异位移植，结果显示仅仅是软组织内向生长，未发现骨生成，说明CHA不具有骨诱导能力。

3 展望

随着材料与生物工程学的进步，越来越多的材料应用于位点保存。自体骨被誉为最理想的填充材料，具有天然的骨诱导性，然而因其较快的吸收速率而难以达到维持良好的骨外形及形成较高的骨密度。Bio-oss骨粉吸收速率缓慢，且成骨能力与骨引导能力均较好，能够生成新骨达到维持牙槽嵴高度的效果，然而因其去除掉了全部的有机质而丧失了诱导性。人工合成羟基磷灰石的骨引导性相对较低，不利于后期需要种植的位点。为了能够弥补各种材料的不足，多种骨充填材料的联合使用是较好的选择［37］。例如使用自体骨与Bio-oss骨粉混合既可以促进早期的骨生成，又可以减少需要自体骨的数量，同时降低自体骨吸收的速率［38］；还有将Bio-oss骨粉复合各种生长因子（如骨形成蛋白、釉原蛋白等）［39-40］,或者将各种骨材料复合富血小板纤维蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）等填充于拔牙窝的报道［41］，均取得较好效果。随着纳米技术的产生，纳米HA与各种材料的复合使用也越来越广泛。虽然GBR技术在位点保存的效果已经得到了认可，但是最优方案和远期效果还没有得到明确，需要未来进一步进行研究。

致谢：感谢朱思颖对本文的帮助！

来源于口腔医学杂志

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